Rybozyd nikotynamidu (NR) vs. Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN): Jaka jest różnica?

Czym są prekursory NAD+?

Rybozyd nikotynamidu (NR) i mononukleotyd nikotynamidu (NMN) są prekursorami NAD+, co oznacza, że zwiększają poziom NAD+ w organizmie. Stosowanie doustnych prekursorów NAD+, w szczególności rybozydu nikotynamidu (NR) i mononukleotydu nikotynamidu (NMN), zyskało znaczną uwagę ze względu na ich potencjał w przywracaniu NAD+, który może być nieoptymalny. 

Korzyści z NAD+ dla zdrowego starzenia się

Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD+) jest kluczowym koenzymem dla metabolizmu komórkowego, funkcji mitochondriów i stabilności genomu. 

Badania wskazują, że poziom NAD+ spada wraz z wiekiem, codziennym stresem metabolicznym i nieoptymalnymi czynnikami stylu życia. NAD+ wspiera krytyczne procesy komórkowe, w tym:

• Metabolizm energetyczny
• Mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna
• Naprawa DNA
• Równowaga redoks
• Synteza hormonów steroidowych

Związany z wiekiem spadek NAD+ jest powiązany z dysfunkcją mitochondriów, zwiększonym stresem oksydacyjnym i zmniejszoną zdolnością naprawczą komórek, co może wpływać na ogólne zdrowie poznawcze i równowagę metaboliczną. Dlatego strategie mające na celu zwiększenie NAD+ cieszą się rosnącym zainteresowaniem klinicznym.

Różnica między NR i NMN

Rybozyd nikotynamidu (NR)

Chociaż NR i NMN są strukturalnie podobne, tylko NR może przenikać przez błony komórkowe za pośrednictwem równowagowych transporterów nukleozydów (ENT) i jest uważana za biodostępną formę witaminy B3. 

Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN)

NMN, ze względu na swoją grupę fosforanową, nie może dostać się bezpośrednio do komórek i musi zostać pozakomórkowo przekształcony w NR, zanim nastąpi synteza NAD+. Wielokrotne znakowanie izotopowe i badania enzymatyczne pokazują, że CD73 defosforyluje dietetyczny NMN do NR, a po utworzeniu NR jest transportowany do komórek i przekształcany w NAD+.

Różnice w absorpcji

W badaniu opublikowanym w Nature Metabolism naukowcy zidentyfikowali białko transportowe, transporter NMN (Slc12a8), w jelicie cienkim myszy.  Jednak transporter NMN Slc12a8 nie został jeszcze zidentyfikowany w innych komórkach i tkankach lub u ludzi. Funkcjonalne znaczenie lub istnienie Slc12a8 u ludzi pozostaje kontrowersyjne i w dużej mierze nie jest poparte niezależnymi analizami. W FEBS Letters 2023 (FEBS Letters to recenzowane czasopismo naukowe non-profit publikowane w imieniu Federacji Europejskich Towarzystw Biochemicznych (FEBS)) naukowcy prześledzili metabolizm znakowanego izotopem NMN w tkance jelitowej myszy zarówno z ablacją mikrobiomu (usunięcie bakterii jelitowych), jak i bez niej. Zbadali oni, czy mikrobiom jelitowy odgrywa rolę w metabolizmie NMN. Leczenie 100% znakowanym NMN spowodowało uderzający wzrost nieoznakowanych metabolitów NAD+. W rzeczywistości zaobserwowano znaczny wzrost poziomu endogennego NR w jelitach zarówno myszy leczonych antybiotykami, jak i nieleczonych. Ponadto stwierdzono, że znakowany NMN jest w przeważającej mierze obecny jako NR w tkance jelitowej, co sugeruje, że defosforylacja NMN jest główną drogą jego wchłaniania. 

 W rezultacie zewnątrzkomórkowa konwersja NMN do NR jest uznawana za dominujący fizjologiczny szlak biosyntezy NAD+ z NMN.    

Który wzmacniacz NAD+ jest lepszy?

Bezpośrednie badania przedkliniczne i kliniczne konsekwentnie pokazują, że NR jest bardziej skuteczny w podnoszeniu komórkowego i ogólnoustrojowego NAD + niż NMN. W jednym z badań in vivo doustny NR podniósł poziom NAD+ w wątrobie o 220%, w porównaniu do zaledwie 170% w przypadku NMN w takich samych dawkach, co odzwierciedla około 23% większą skuteczność.⁷  

Wyniki badań klinicznych są jednak niejednoznaczne. Niedawne badanie wykazało, że po 8 dniach codziennej suplementacji, doustny NR podniósł poziom NAD+ w pełnej krwi ~2,3-krotnie wyższy niż NMN w równych dawkach. Dłuższe badanie wykazało, że po 14 dniach suplementacji NR i NMN porównywalnie podniosły poziom NAD+ we krwi pełnej.¹² W przeciwieństwie do tego, porównując dwa oddzielne badania na ludziach, NR spowodował większy wzrost NAD+ w pełnej krwi po 2 tygodniach suplementacji w porównaniu z NMN.^13,14

Co więcej, NR zapewnia większą ochronę przed uszkodzeniami DNA wywołanymi cisplatyną w hodowanych komórkach niż NMN, podkreślając jego korzyści dla stabilności genomu i odporności komórkowej.¹⁵

Podwójny tryb działania: Zwiększanie syntezy i hamowanie konsumpcji

Oprócz zdolności do zwiększania produkcji NAD+, NR hamuje również CD38, enzym zużywający NAD+, którego aktywność wzrasta wraz ze starzeniem się i stanem zapalnym.  Tłumiąc CD38, NR pomaga zachować pule NAD + i przeciwdziałać spadkom związanym z wiekiem. W ten sposób NR wspiera zwiększoną produkcję i pomaga zachować istniejące poziomy NAD+. Jak mówię moim pacjentom, pomaga to zapobiegać stratom, podobnie jak przysłowie "zaoszczędzony grosz to zarobiony grosz". W przeciwieństwie do tego, NMN nie wykazuje porównywalnego hamowania CD38 in vitro, zgodnie z ostatnimi badaniami. Ten hamujący wpływ NR i jego brak w przypadku NMN zostały również poparte niedawnymi analizami ex vivo ludzkiej krwi pełnej.

Porównanie Head-to-Head

Nadal istnieją obawy dotyczące czystości NMN, ponieważ 64% badanych suplementów NMN nie spełniało oświadczeń na etykiecie w analizach rynkowych. Tylko 14% spełniło wymagania określone na etykiecie, a 23% było nieco poniżej.¹⁸

• NR bezpośrednio dostaje się do komórek przez ENT, podczas gdy NMN musi zostać przekształcony w NR. 
• W niektórych badaniach NR wykazuje większe wzmocnienie NAD+, ale wyniki kliniczne są mieszane.
• NR wspiera inhibicję CD38, która może pomóc zachować NAD+, podczas gdy NMN wydaje się tego nie robić.

Wnioski

Jako klinicyści, nasi pacjenci polegają na nas, aby zapewnić naukową weryfikację najbardziej skutecznych, najbezpieczniejszych i opartych na dowodach interwencji klinicznych w celu wspierania ich indywidualnych dążeń do dobrego samopoczucia. Podwójna zdolność NR do zwiększania NAD +, hamowania mechanizmów związanych z wiekiem i spełniania rygorystycznych standardów regulacyjnych podkreśla jego prymat w suplementacji opartej na badaniach. Niespójna kontrola jakości NMN na rynku jest dla nas niepokojąca w praktyce klinicznej i dla naszych pacjentów.

Referencje:

1. Fletcher, R.S., Ratajczak, J., Doig, C.L., Oakey, L.A., Callingham, R., Xavier, G.D.S. et al. (2017) Kinazy rybozydu nikotynamidowego wykazują redundancję w pośredniczeniu w metabolizmie mononukleotydu nikotynamidowego i rybozydu nikotynamidowego w komórkach mięśni szkieletowych. Molecular Metabolism, 6, 819-32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011.
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. et al. (6AD) CD73 Protein as a Source of Extracellular Precursors for Sustained NAD+ Biosynthesis in FK866-treated Tumor Cells*. Journal of Biological Chemistry, 288, 25938-49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435.
3. Kropotov, A., Kulikova, V., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. et al. (2021) Equilibrative Nucleoside Transporters Mediate the Import of Nicotinamide Riboside and Nicotinic Acid Riboside into Human Cells. International Journal of Molecular Sciences, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, K.F., Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. et al. (2019) Slc12a8 jest transporterem mononukleotydów nikotynamidowych. Nature Metabolim, 1, 47-57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Kim, L., Chalmers, T.J., Madawala, R., Smith, G.C., Li, C., Das, A. et al. (2023) Interakcje gospodarz-mikrobiom w deamidacji mononukleotydu nikotynamidowego (NMN). FEBS Letters,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Mateuszuk, Ł., Campagna, R., Kutryb-Zając, B., Kuś, K., Słomińska, E.M., Smoleński, R.T. et al. (8AD) Reversal of endothelial dysfunction by nicotinamide mononucleotide via extracellular conversion to nicotinamide riboside. Biochemical Pharmacology, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, S.A.J., Ras, R., Canela, N., Boutant, M. et al. (2016) NRK1 kontroluje metabolizm mononukleotydu nikotynamidowego i rybozydu nikotynamidowego w komórkach ssaków. Nature Communications, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Nikiforov, A., Dölle, C., Niere, M. i Ziegler, M. (2011) Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesis in Human Cells. Journal of Biological Chemistry, 286, 21767-78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298.
9. Kulikova, V., Shabalin, K., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. et al. (2019) Degradation of Extracellular NAD+ Intermediates in Cultures of Human HEK293 Cells. Metabolites, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, A.A., Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. i Yang, Y. (2023) Triple-Isotope Tracing for Pathway Discernment of NMN-Induced NAD+ Biosynthesis in Whole Mice. International Journal of Molecular Sciences, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Af Geijerstam, S. A., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Riemer, F., & Tzoulis, C. (2026). Badanie farmakokinetyczne NAD-mózg dotyczące augmentacji NAD we krwi i mózgu przy użyciu doustnej suplementacji prekursorami. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.-P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S., & Cuenoud, B. (2026). Zróżnicowany wpływ trzech różnych wzmacniaczy NAD+ na krążący NAD i metabolizm drobnoustrojów u ludzi. Nature Metabolism, 8, 62-73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. i Kruger, C.L. (2019) Bezpieczeństwo i metabolizm długotrwałego podawania NIAGEN (chlorku rybozydu nikotynamidu) w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym zdrowych dorosłych z nadwagą. Scientific Reports, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Pencina, K.M., Lavu, S., Santos, M. dos, Beleva, Y.M., Cheng, M., Livingston, D. et al. (2022) MIB-626, doustny preparat mikrokrystalicznego unikalnego polimorfu mononukleotydu β-nikotynamidowego, zwiększa krążący dinukleotyd nikotynamidoadeninowy i jego metabolom u osób w średnim wieku i starszych. The Journals of Gerontology: Series A, 78, 90-6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. et al. (2023) Nicotinamide Mononucleotide Versus Nicotinamide Riboside in The Protective Effects of Cisplatin-induced DNA Damage in HeLa Cells. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. i Verdin, E. (2021) Metabolizm NAD+ i jego rola w procesach komórkowych podczas starzenia. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22, 119-41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. et al. (2021) Hamowanie CD38 i suplementacja rybozydu nikotynamidu łagodzą indukowane lipopolisacharydem zapalenie mikrogleju i astrocytów poprzez zwiększenie NAD +. Journal of Neurochemistry, 158, 311-27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367.
18. Kao, G., Zhang, X.-N., Nasertorabi, F., Katz, B.B., Li, Z., Dai, Z. et al. (2024) Nicotinamide Riboside and CD38: Covalent Inhibition and Live-Cell Labeling. JACS Au, 4, 4345-60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, G.H., Engelke, U.F.H., Wevers, R.A., Veenhuis, S., Willemsen, M.A., Coene, K.L.M. et al. (2020) Variable Selection in Untargeted Metabolomics and the Danger of Sparsity. Metabolites, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Cooperman T, M.D. Przegląd suplementów NAD Booster (NAD+/NADH, rybozyd nikotynamidu, NMN) & Top Picks. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/